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研究揭示绝缘子结合蛋白CTCF参与DNA损伤修复而帮助维持基因组稳定性

发布时间:2019-12-31 17:24    点击次数:176次   

  作为国家在科学技术方面的最高学术机构和全国自然科学与高新技术的综合研究与发展中心,建院以来,中国科学院时刻牢记使命,与科学共进,与祖国同行,以国家富强、人民幸福为己任,人才辈出,硕果累累,为我国科技进步、经济社会发展和国家安全做出了不可替代的重要贡献。/ 更多简介 +

  中国科学技术大学(简称“中科大”)于1958年由中国科学院创建于北京,1970年学校迁至安徽省合肥市。中科大坚持“全院办校、所系结合”的办学方针,是一所以前沿科学和高新技术为主、兼有特色管理与人文学科的研究型大学。

  中国科学院大学(简称“国科大”)始建于1978年,其前身为中国科学院研究生院,2012年更名为中国科学院大学。国科大实行“科教融合”的办学体制,与中国科学院直属研究机构在管理体制、师资队伍、培养体系、科研工作等方面共有、共治、共享、共赢,是一所以研究生教育为主的独具特色的研究型大学。

  上海科技大学(简称“上科大”),由上海市人民政府与中国科学院共同举办、共同建设,2013年经教育部正式批准。上科大秉持“服务国家发展战略,培养创新创业人才”的办学方针,实现科技与教育、科教与产业、科教与创业的融合,是一所小规模、高水平、国际化的研究型、创新型大学。

  CTCF是控制染色质高级结构和表观遗传的关键蛋白,具有组织染色质高级结构、调控基因转录、作为绝缘子蛋白、参与遗传印记和参与选择性剪接等多种功能。CTCF突变会引起人类小头畸形症和智力低下;条件敲除CTCF,能够引发小鼠神经元缺失并阻断淋巴细胞的增殖和分化,增加肿瘤发生的机会;CTCF可以帮助细胞抵抗凋亡和UV带来的伤害。针对这些现象,现有研究多从CTCF的绝缘子功能和基因表达调控层面进行解释,但科研人员认为这并不是CTCF在这些现象中最直接的功能。许多CTCF缺失相关研究都有一个共同的,类似于影响基因组的稳定性的表型;CTCF可能在维持基因组稳定性中有更为直接的功能。

  为了寻找对这些现象最简单的解释,科研人员研究了CTCF在维持基因组稳定性和DNA损伤修复中可能发挥的作用。研究发现,CTCF缺陷细胞存在更多的染色质断裂、染色质末端融合。CTCF敲低的细胞经过DNA损伤诱导药物处理或UV照射后会产生更多的γH2A.X和53BP1颗粒(A,B),导致DDR关键因子ATM活化。激光损伤和ChIP实验发现,CTCF可以被招募到DNA损伤区域,这一招募依赖于ATM、NBS和CTCF DNA结合域(C, D)。科研人员进一步使用针对HR和NHEJ设计的两个DSB诱导修复系统,证实CTCF的敲低会引起HR损伤修复效率降低。CTCF与HR途径中关键因子RAD51有直接相互作用(E, F, G),CTCF敲低影响RAD51的招募。研究人员推测,CTCF和RAD51一起促进同源序列的识别,而增加DNA修复效率(H)。这表明CTCF确实参与了维持基因组稳定性和DNA损伤修复过程。这将引导科研人员对已发表的许多研究进行重新解释,也为科研人员从染色质高级结构组织层面研究基因组稳定性维持开启了新视角。

  近日,中国科学院昆明动物研究所基因调控与表观遗传学科组,以CTCF prevents genomic instability by promoting homologous recombination directed DNA double-strand break repair为题的论文,在线发表在PNAS上,研究揭示了绝缘子结合蛋白CTCF通过参与DNA损伤修复而帮助维持基因组稳定性。

  CTCF是控制染色质高级结构和表观遗传的关键蛋白,具有组织染色质高级结构、调控基因转录、作为绝缘子蛋白、参与遗传印记和参与选择性剪接等多种功能。CTCF突变会引起人类小头畸形症和智力低下;条件敲除CTCF,能够引发小鼠神经元缺失并阻断淋巴细胞的增殖和分化,增加肿瘤发生的机会;CTCF可以帮助细胞抵抗凋亡和UV带来的伤害。针对这些现象,现有研究多从CTCF的绝缘子功能和基因表达调控层面进行解释,但科研人员认为这并不是CTCF在这些现象中最直接的功能。许多CTCF缺失相关研究都有一个共同的,类似于影响基因组的稳定性的表型;CTCF可能在维持基因组稳定性中有更为直接的功能。

  为了寻找对这些现象最简单的解释,科研人员研究了CTCF在维持基因组稳定性和DNA损伤修复中可能发挥的作用。研究发现,CTCF缺陷细胞存在更多的染色质断裂、染色质末端融合。CTCF敲低的细胞经过DNA损伤诱导药物处理或UV照射后会产生更多的γH2A.X和53BP1颗粒(A,B),导致DDR关键因子ATM活化。激光损伤和ChIP实验发现,CTCF可以被招募到DNA损伤区域,这一招募依赖于ATM、NBS和CTCF DNA结合域(C, D)。科研人员进一步使用针对HR和NHEJ设计的两个DSB诱导修复系统,证实CTCF的敲低会引起HR损伤修复效率降低。CTCF与HR途径中关键因子RAD51有直接相互作用(E, F, G),CTCF敲低影响RAD51的招募。研究人员推测,CTCF和RAD51一起促进同源序列的识别,而增加DNA修复效率(H)。这表明CTCF确实参与了维持基因组稳定性和DNA损伤修复过程。这将引导科研人员对已发表的许多研究进行重新解释,也为科研人员从染色质高级结构组织层面研究基因组稳定性维持开启了新视角。


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